Ignacio Muñoz-Sanjuan: “Podríamos ver una terapia para la enfermedad de Huntington aprobada en 2026. Es un día para la esperanza: aunque al principio el tratamiento será limitado, el acceso aumentará en los próximos años.”

https://factor-h.org/es/podemos-ver-tratamientos-para-huntington-aprobados-en-la-primera-mitad-de-2026 

 Resultados preliminares del estudio Generation HD1 con Tominirsen en el siguiente enlace:

https://www.youtube.com/watch?v=e_8Zhw0J_jE

Nuevos avances en el Tratamiento para la Enfermedad de Huntington

Artículo Original en inglés Disponible en: http://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-htt-rx-rg6042-top-line-data-demonstrate-significant

TRADUCCION:

IONIS PHARMACEUTICAS

IONIS-HTT Rx (RG6042) Los datos de la línea superior muestran reducciones significativas de la proteína Huntingtina mutante causante de la enfermedad  en personas con la enfermedad de Huntington. 1 de marzo de 2018.

Estudio de fase 1/2 primero para demostrar el potencial modificador de la enfermedad

Hasta ~ 60% de reducción (media ~ 40%) en la proteína huntingtina mutante (mHTT) observada en el líquido cefalorraquídeo (CSF) de pacientes tratados durante tres meses con IONIS-HTT Rx (RG6042) en las dos dosis más altas probadas con niveles de mHTT que continúan hasta disminución en la última medición

Las reducciones de mHTT de 40-60% en LCR corresponden a una reducción estimada del 55% -85% en la corteza del cerebro, donde el mHTT es altamente expresado, basado en datos preclínicos

Las reducciones de mHTT observadas en el estudio de Fase 1/2 excedieron las reducciones que produjeron beneficios para la enfermedad en modelos animales de HD

Roche está trabajando para avanzar rápidamente IONIS-HTT Rx (RG6042) a un estudio fundamental

Conferencia telefónica y transmisión web mañana, 2 de marzo, 11:00 a.m. ET

CARLSBAD, Calif., 1 de marzo de 2018 / PRNewswire / - Ionis Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: IONS), líder en terapéutica antisentido, anunció hoy la presentación de datos positivos de primera línea de un estudio completado de Fase 1/2 de IONIS-HTTRx (RG6042) en personas con enfermedad de Huntington en etapa inicial (HD) a los 13ava Conferencia anual CHDI HD. Los datos demuestran que IONIS-HTTRx (RG6042) es el primer fármaco en desarrollo para reducir las proteínas causantes de enfermedades en las personas con HD.

Ionis Pharmaceuticals (PRNewsFoto / Ionis Pharmaceuticals, Inc.)

La Enfermedad de Huntington (EH/HD) es una enfermedad neurodegenerativa rara, progresiva y causada por una mutación genética en el gen de la huntingtina, que da como resultado la producción de una proteína tóxica, el proteína huntingtina mutante (mHTT), que gradualmente destruye las neuronas en el cerebro y da como resultado un deterioro en las habilidades mentales y el control físico.

Ionis diseñó IONIS-HTTRx (RG6042), un fármaco antisentido de la Generación 2+, para reducir específicamente la producción de todas las formas de la proteína huntingtina, incluido el mHTT.

"Durante casi veinte años, he visto a muchas familias devastadas por las pérdidas de esta enfermedad neurodegenerativa progresiva. Con IONIS-HTTRx (RG6042), la comunidad HD  tiene una nueva esperanza para una terapia que puede reducir la causa de la EH y, por lo tanto, puede retrasar la progresión y potencialmente prevenir la enfermedad en futuras, lo que es verdaderamente innovador ", dijo la Dra. Sarah Tabrizi, profesora de neurología clínica, directora del Centro de la enfermedad de Huntington del University College de Londres e investigadora lider mundial del estudio. "Espero un estudio a más largo plazo y más grande que pueda establecer el beneficio de reducir la proteína mutante tóxica en personas con HD ".

Fase 1/2 Resultados del estudio:

·         46 personas con enfermedad de Huntington en etapa inicial fueron tratadas durante 13 semanas con cuatro inyecciones intratecales de 10 mg, 30 mg,46 personas con enfermedad de Huntington en etapa inicial fueron tratadas durante 13 semanas con cuatro inyecciones intratecales de 10 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg o 120 mg de IONIS-HTTRx (RG6042) o placebo, administrados mensualmente.

·         Se observaron reducciones significativas, dependientes de la dosis en mHTT en el LCR de los participantes tratados con reducciones de mHTT de hasta aproximadamente 60% y reducciones medias de aproximadamente 40% en LCR observadas en las dos dosis más altas, 90 mg (p

·         Basado en un modelo predictivo desarrollado a partir de datos recolectados en roedores y primates no humanos, una reducción de 40% a 60% en LCR corresponde a una reducción estimada del 55% al ​​85% en mHTT en la corteza y del 20% al 50% en las regiones caudadas del cerebro en humanos.

·      Los niveles de mHTT continuaron disminuyendo en la última medición con nuevas disminuciones en mHTT anticipadas; máximo se espera una reducción de aproximadamente seis meses después de la primera dosis.

·         No se informaron eventos adversos graves en los participantes tratados y la mayoría de los eventos adversos (EA) fueron leves y se consideraron no relacionado con el medicamento del estudio. Ningún participante suspendió el estudio.

Se está llevando a cabo un estudio de extensión abierta (OLE) para los pacientes que participaron en el estudio de Fase 1/2. Roche ha estado trabajando estrechamente con Ionis en este programa desde 2013 y ahora lidera el desarrollo de IONIS-HTTRx (RG6042) y colabora con el Comunidad HD.

Actualmente Roche está planificando un ensayo fundamental para determinar la eficacia clínica y la seguridad de IONIS-HTTRx (RG6042)."Diseñamos IONIS-HTTRx para tratar a todos los pacientes

con HD. Estos importantes resultados clínicos demuestran que nuestro enfoque de apuntar a la  huntingtina mutada tóxica  la proteína puede reducir significativamente la causa subyacente de esta terrible enfermedad. En este estudio, pudimos lograr reducciones mutantes de la proteína huntingtina en el estudio participantes que fueron más altos que aquellos que produjeron beneficios de enfermedad en modelos preclínicos de HD ", agregó el Dr. C. Frank Bennett, vicepresidente senior de investigación y líder de franquicias para los programas neurológicos en Ionis Pharmaceuticals. "Nos complació que este enfoque antisentido, que se dirige a todas las formas del la proteína huntingtina demostró ser segura y bien tolerada en este estudio. Esperamos con interés trabajar con Roche para avanzar rápidamente IONIS-HTTRx (RG6042) en un estudio fundamental, que esperamos conduzca a la aprobación de comercialización de este nuevo medicamento para personas con HD ".

"IONIS-HTTRx es el último ejemplo de la innovación y la productividad de nuestra tecnología antisentido", dijo Brett P. Monia, director de operaciones, vicepresidente senior presidente de descubrimiento de fármacos antisentido y medicina traslacional en Ionis Pharmaceuticals.

"Nuestros esfuerzos para desarrollar medicamentos antisentido para enfermedades neurológicas tienen. Ya se produjo un medicamento comercial, SPINRAZA, otro bajo revisión para aprobación de comercialización, inotersen, cuatro medicamentos que se acercan a los estudios clínicos definitivos, seis  fármacos en estadio preclínico y más de 20 programas en fase de descubrimiento".

CONFERENCIA LLAMADA Y WEBCAST

A las 11:00 a.m. hora del este de mañana, 2 de marzo de 2018, Ionis realizará una transmisión por

Internet en vivo y una conferencia telefónica para analizar estos resultados. El equipo de gestión de Ionis se unirá a la llamada de la Dra. Sarah Tabrizi, investigadora líder mundial en el estudio de

Fase 1/2, y el Dr. Scott Schobel, director médico del grupo asociado y clínico Líder científico de desarrollo de productos de neurociencia en Hoffman-La Roche Pharmaceuticals. Las partes interesadas pueden escuchar la llamada marcando 877-443-5662 o acceda al webcast en www.ionispharma.com.

Una reproducción de webcast estará disponible por tiempo limitado en la misma dirección.

ACERCA DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (HD)

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa rara, genética, progresiva y resultante en el deterioro de las capacidades mentales y el control físico. En los EE.UU., hay aproximadamente 30,000 individuos (uno en 10,000) con HD sintomática y más de 200,000 personas en riesgo de haber heredado HD. HD se conoce como un trastorno de repetición de triplete y es parte de una gran familia de enfermedades genéticas en las que ciertas secuencias de genes se repiten por error. En HD, el trinucleótido la secuencia en el gen que codifica la proteína HTT se repite más de 36 veces. La proteína mHTT resultante es tóxica y daña gradualmente las neuronas en el cerebro.

Los síntomas de la EH  generalmente aparecen entre las edades de 30 a 50 años y empeoran continuamente en un período de 15  a 20 años. En definitiva, el debilitado individuo sucumbe a la neumonía, insuficiencia cardíaca u otras complicaciones. En la actualidad, no existe un tratamiento efectivo que modifique la enfermedad para la EH, y los productos actuales centrarse solo en el manejo de los síntomas de la enfermedad.

ACERCA DE IONIS-HTTRx (RG6042)

IONIS-HTTRx (RG6042) es un fármaco antisentido diseñado para reducir la producción de todas las

formas de la proteína huntingtina (HTT), incluida su variante mutada, mHTT, que es el controlador de HD.

IONIS-HTTRx (RG6042) ofrece un enfoque único para tratar a todos los pacientes con HD, independientemente de su mutación HTT individual. IONIS-HTTRx (RG6042) ha recibido la  designación de medicamento huérfano por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de pacientes con HD.

ACERCA DE IONIS / COLABORACIÓN ROCHE

Roche e Ionis están colaborando para desarrollar medicamentos antisentido para tratar la EH. La alianza combina la experiencia antisentido de Ionis con el conocimiento de Roche en clínica desarrollo de terapias anti-neurodegenerativas. En diciembre de 2017, Roche licenció IONIS-HTTRx de Ionis por $ 45 millones y cambió el nombre de molécula de investigación RG6042. En total, Ionis ha generado $ 100 millones en pagos por adelantado, hitos y licencias y es elegible para recibir un $ 335 millones en pagos de hitos según IONIS-HTTRx (RG6042) avanza en el desarrollo. Si se comercializa, Ionis es elegible para recibir dos dígitos por niveles regalías hasta la mitad de la adolescencia en las ventas de IONIS-HTTRx (RG6042). Roche es responsable de todo el desarrollo IONIS-HTTRx (RG6042), regulatorio y actividades y costos de comercialización.

ACERCA DE IONIS PHARMACEUTICALS, INC.

Ionis es la empresa líder en el descubrimiento y desarrollo de fármacos dirigidos a ARN, centrada en el desarrollo de fármacos para los pacientes que tienen el mayor índice médico no cubierto necesidades, como aquellos pacientes con enfermedades graves y raras. Usando su tecnología patentada antisentido, Ionis ha creado una gran cartera de primera clase o mejor clase drogas, con más de tres docenas de drogas en desarrollo. SPINRAZA® (nusinersen) ha sido aprobado en los mercados mundiales para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (SMA). Biogen es responsable de comercializar SPINRAZA. Los medicamentos que han completado con éxito los estudios de Fase 3 incluyen Inotersen, un antisentido el medicamento Ionis se está desarrollando para tratar pacientes con amiloidosis TTR hereditaria (hATTR) y Volanesorsen, un fármaco antisentido descubierto por Ionis y codesarrollado por Ionis y Akcea Therapeutics para tratar pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar o lipodistrofia parcial familiar. Akcea, una filial de Ionis, es una compañía biofarmacéutica centrada en el desarrollo y comercialización de medicamentos para el tratamiento de pacientes con enfermedades cardiometabólicas graves causadas por trastornos lipídicos. Si es aprobado, volanesorsen se comercializará a través del afiliado de Ionis, Akcea. Las presentaciones de Inotersen para la aprobación de comercialización se han presentado en los EE. UU. Y la UE. Las presentaciones de Volanesorsen para la aprobación de comercialización se han presentado en los EE. UU., La UE y Canadá. Las patentes de Ionis proporcionan una protección fuerte y extensa para sus medicamentos y Tecnología. Se puede obtener información adicional sobre Ionis en  www.ionispharma.com.

DECLARACIÓN DE FUTURO DE IONIS

Este comunicado de prensa incluye declaraciones a futuro sobre la alianza de Ionis con Roche y el desarrollo, actividad, potencial terapéutico, comercial potencial y seguridad de IONIS-HTTRx (RG6042). Cualquier declaración que describa las metas, expectativas, proyecciones financieras, otras intenciones o  creencias de Ionis es un avance declaración de aspecto y debe considerarse una declaración en riesgo.

Tales declaraciones están sujetas a ciertos riesgos e incertidumbres, en particular los inherentes a la proceso de descubrimiento, desarrollo y comercialización de medicamentos que son seguros y efectivos para su uso como terapéutica humana, y en el esfuerzo de construir un negocios alrededor de tales drogas. Las declaraciones prospectivas de Ionis también implican suposiciones que, si nunca se materializan o demuestran ser correctas, podrían causar sus resultados a difieren materialmente de aquellos expresados ​​o implícitos en dichas declaraciones prospectivas. Aunque las declaraciones prospectivas de Ionis reflejan el juicio de buena fe de su gestión, estas declaraciones se basan solo en hechos y factores actualmente conocidos por Ionis. Como resultado, se le advierte que no debe confiar en estos prospectos declaraciones.

Estos y otros riesgos relacionados con los programas de Ionis se describen con detalles adicionales en el informe anual de Ionis en el Formulario 10-K para el año que finalizó el 31 diciembre de 2017, y su informe trimestral más reciente en el Formulario 10-Q, que están archivados en la SEC. Copias de estos y otros documentos están disponibles de la Compañía. En este comunicado de prensa, a menos que el contexto requiera lo contrario, "Ionis", "Compañía", "nosotros", "nuestro" y "nos" se refieren a Ionis Pharmaceuticals y sus subsidiarias. Ionis Pharmaceuticals ™ es una marca comercial de Ionis Pharmaceuticals, Inc. Akcea Therapeutics ™es una marca comercial de Ionis Pharmaceuticals, Inc. SPINRAZA® es una marca registrada de Biogen.

CISION Ver contenido original con multimedia: :http://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-htt-rx-rg6042-top-line-data-demonstrate-significant-reductions-of-disease-causing-mutant-huntingtin-protein-in-people-with-huntingtons-disease-300606962.html

SOURCE Ionis Pharmaceuticals, Inc.

Ionis Pharmaceuticals Investor and Media Contacts: D. Wade Walke, Ph.D., Vice President, Corporate Communications and Investor Relations, 760-603-2741

Audiencia con el Papa francisco de familias Venezolanas con Enfermedad de Huntington

En el siguiente enlace podrán ver la Audiencia completa con el Papa Francisco para las familias con Enfermedad de huntington donde participamos en Mayo de 2017 junto a nuestras queridas familias del Estado Zulia (Venezuela) Audiencia Papal

El Papa Francisco recibirá a Familias de Venezuela con Enfermedad de Huntington

En nuestro afán de continuar sensibilizando al mundo sobre la dificil realidad en la que viven muchas familias con la Enfermedad de Huntington (Mal de San Vito) en Venezuela, y con el ánimo de eliminar el estigma sobre la enfermedad y la discriminación social, un grupo de amigos y científicos de todo el mundo, acompañaremos a familias de Venezuela, Colombia y Argentina a una Audiencia con su Santidad el Papa Francisco en Roma el próximo 18 de mayo de 2017!!!
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En el siguiente link encontrarán la página oficial de HDdennomore (del inglés, se lee "oculta nunca más") con los detalles de este evento histórico donde por primera vez una Papa pronunciará públicamente las palabras Enfermedad de Huntington, y también podrán ver los videos de las familias que participarán.

En este enlace podrán ver el video del momento en que se les entregó la carta de invitación a la Audiencia Papal!!

Comparto con Uds este excelente foto-reportaje sobre la Enfermedad de Huntington en la comunidad de Barranquitas realizado por la periodista Dage Cobo, que retrata con mucha sensibilidad la dura realidad de estas comunidad en pobreza extrema y su lucha contra la enfermedad, así como la labor de nuestra Fundación Huntington Zulia.
San Vito: La danza del mal

Gran Carrera Caminata Gaitera a beneficio de la Fundación Huntington Zulia

La Fundación Huntington Zulia tiene el agrado de invitar al público en general, el domingo 31 de julio de 2016 en Maracaibo, a participar en la Carrera (10K) caminata (8k) gaitera auspiciada por CORPOZULIA y a beneficio de la Fundación Huntington Zulia quien se encarga de ayudar a las familias afectadas con la Enfermedad de Huntington en el estado Zulia.
Los invito a participar y agradezco su difusión. En este link encontrarán más detales sobre la actividad. http://www.corpozulia.gob.ve/carrera/
Las familias con enfermedad de Huntington del Zulia agradecerán todo su apoyo para que esta actividad sea todo un éxito.

Poblados con Enfermedad de Huntington en Latinoamérica

Huntington´s disease clusters in Latinoamerica (material en inglés)  Es el Video sobre los "Poblados con Enfermedad de Huntington en Latinoamérica que describe las características epidemiológicas en estas poblaciones, las cuales tienen un gran valor para el desarrollo de actividades académicas y científicas, pero la idea fue también dibujar la dimensión social de esta problemática".

Pueblo de Huntington/Testigo directo

Pueblo de Huntington es un pequeño Video del Programa Testigo directo (transmitido por el canal colombiano Caracol) en el que participamos, donde se muestra la dura realidad de las familias afectadas por la Enfermedad de Huntington en Venezuela, Estado Zulia.

Sensibilizando al Mundo sobre nuestra realidad con la Enfermedad de Huntington

Video con Miss Venezuela Mundo Karen Soto, llevando el mensaje de la realidad de las comunidades del Estado Zulia (Venezuela) con Enfermedad de Huntington a todo el mundo!!

X Reunion de la Asociación Venezolana de Huntington (AVEHUN) el 1ro de Marzo en Maracaibo

La Asociación Venezolana de Enfermedad de Huntington (Mal de San Vito) AVEHUN, se complace en invitarlos a su X reunión a realizarse en la ciudad de Maracaibo, este Viernes 1ro. de marzo en el Salón de usos Múltiples del Hospital de Especialidades Pediátricas de 8 a 12m, donde contaremos con la presencia de Invitados Internacionales, nacionales y locales. Entrada Gratuita abierta a toda la comunidad, personal de salud, estudiantes...
En este link podrán encontrar el Programa del evento.
Video promocional del evento después del minuto 3:30 del micro sobre la malaria.

Consolidando el Trabajo en Enfermedad de Huntington

En el mes de Junio asistimos a Dublin , Irlanda, al encuentro de investigadores del ENROLL-HD, que es  un proyecto colaborativo internacional para acelerar el descubriendo de la cura para la enfermedad financiado por la Fundación CHDI (Iniciativa para la cura de la Enfermedad de Huntington) donde participarán las redes de Estados Unidos, Europa, Australia, Asia y Latinoamérica.

En el mes de Agosto se fundó el Capítulo Zuliano de la Asociación Venezolana de Huntington (AVEHUN), AVEHUN-Zulia con una actividad en la comunidad de Barranquitas.
El contacto es avehunzulia1@hotmail.com y el twitter @avehunzulia

En septiembre asistimos Estocolmo, Suecia a la Reunión de la red de Europea de Enfermedad de Huntington, donde se dieron cita investigadores de renombre internacional en lo que respecta a la investigación de los diversos aspectos de la Enfermedad.

En Octubre asistimos a Mendoza, Argentina a las II Jornadas Internacionales de Movimientos anormales, que contó también con investigadores reconocidos internacionalmente, miembros de la CHDI, etc y se inauguró formalmente con un espectáculo de Tango: el Factor H de la CHDI, que es el proyecto de ayuda social para todas las familias afectadas con la Enfermedad de Huntington con especial énfasis en las familias latinoamericanas.

También recientemente se logró la inclusión del medicamento Tetrabenazina para el acceso gratuito al mismo en la farmacia de alto costo del seguro social (IVSS) en Venezuela.

Y ya se encuentra en desarrollo el proyecto de investigación financiado por el Ministerio del Poder Popular para la Ciencia y Tecnología para el desarrollo de la prueba genética para la Enfermedad de Huntington en el Zulia, actualmente sólo es realizada en el IVIC, Caracas.

Seguimos trabajando en pro de las familias afectadas, se consolida el trabajo local, de la red latinoaméricana (RLAH) y de AVEHUN, con la participación internacional de Venezuela en todos estos eventos. La próxima cita será el Congreso Mundial de Huntington en Brasil, Rio de Janeiro, Sept, 2013.

Dejo los siguientes links muy útiles (en español):
- Red europea de Huntington  EHDN
- Novedades en la investigación de la EH (escritos por investigadores para toda la comunidad en lenguaje sencillo) HDbuzz
- HDYO Página de la organización de jóvenes afectados por la Enfermedad de Huntington ( afectados no necesariamente porque tengan la enfermedad sino porque tener algún familiar con esta los afecta de uno u otra forma, "de jóvenes para jóvenes", en un formato muy amigable y sencillo)

Video sobre enfermedad de Huntington en el Zulia

Link: video sobre enfermedad de huntington en las comunidades del estado zulia, venezuela

Asociación Venezolana de Huntington (AVEHUN) estrena su página web

Los invito a visitar la nueva página de la Asociación Venezolana de Huntington (AVEHUN).
Poco a poco se hacen grandes cosas. Seguimos trabajando.

Asociaciones internacionales

Los siguientes link son de Asociaciones Internacionales:
Asociación de Corea de Huntington Española
Asociación para el apoyo a los enfermos de Huntington (Argentina)

Conferencias sobre la Enfermedad de Huntington en Maracaibo

- Martes 18 de Octubre. Auditorio Marcel Roche de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia: "Aspectos clínico-genéticos de la Enfermedad de Huntington". Hora: 5:25pm dentro de las "Jornadas 65 aniversario de la Facultad de Medicina".
- Viernes 4 de Noviembre. Hotel Maruma: "Enfermedad de Huntington en el Zulia: Epidemiología y genética". Hora: 8:00am dentro de las "VI Jornadas venezolanas de movimientos anormales".

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON: DEL GEN AL TRATAMIENTO.

Dr. Ernesto Solís Añez.
(Articulo publicado en la sección de entrevistas y reportajes de la página Bitacora Médica )

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo hereditario autosómico dominante asociado con movimientos involuntarios, deterioro cognitivo y alteraciones psiquiátricas, pudiendo en muchos casos estas últimos preceder a las manifestaciones motora, siendo la edad de inicio característicamente en la adultez temprana con un rango variable, aunque también se pueden observar casos de inicio juvenil.

Los síntomas comúnmente incluyen movimientos extrapiramidales tipo corea, atetosis, distonía, bradicinesia, rigidez, pérdida de la coordinación motora, dificultades en el lenguaje, disfagia, trastornos en el humor y depresión, entre otros. En estadios avanzados, los individuos afectados se hacen dependientes de una silla de ruedas, se tornan hipocinéticos, y pierden las habilidades para el cuidado de sí mismos, falleciendo eventualmente de complicaciones asociadas aproximadamente 20 años después del inicio de la enfermedad.

Desde la primera descripción de la enfermedad por George Huntington en 1872, se ha recorrido un largo camino, pasando por la descripción de las extensas familias zulianas de la costa occidental del lago de Maracaibo por el Dr. Américo Negrette, que incentivó el estudio de las mismas por el grupo de la Dra. Nancy Wexler de la Universidad de Columbia, lo que finalmente junto con el Dr. James Gussela condujo a la identificación del gen en la región cromosómica 4p16 y de la mutación subyacente en 1993.

A partir de allí, ha sido extenso el trabajo realizado para la identificación de la proteína codificada: Huntingtina (HTT), y más complejo aún, la identificación de sus funciones e interacciones cuando es codificada por el gen mutado. Actualmente una de las posibles terapias modificadoras encaminadas a la cura definitiva de la enfermedad es la terapia génica con ARN de interferencia, la cual viene siendo investigada extensamente por el grupo de la Dra. Davidson en la Universidad de Iowa.

La EH es causada por una mutación dinámica tipo expansión consistente en la repetición del trinucleótido CAG en el exón 1 del gen que codifica la proteína Huntingtina (HTT). Los individuos no afectados tienen 35 o menos repeticiones en cada alelo heredado, mientras que los pacientes con enfermedad de Huntington tienen al menos un alelo con 36 o más repeticiones. El rango de repeticiones descrito está entre 35 y 121 con un promedio entre 40 y 55, la corea juvenil generalmente aparece con más de 60 repeticiones. En las familias zulianas la prevalencia estimada por el Dr. Avila Girón era de 700 por cada 100.000 para el año de 1973. En estas familias el inicio de la enfermedad ocurre entre los 2 y 69 años de edad con un promedio de 34,5 años, y el rango de repeticiones va de 40 a 86 repeticiones.

Se conoce que la edad de inicio es inversamente proporcional al número de repeticiones que se tengan, sin embargo en los casos que tienen entre 40 y 58 repeticiones la variabilidad es muy amplia y no puede ser explicada únicamente por el número de repeticiones. Recientemente varios estudios han demostrado la existencia de varios loci modificadores (2p25,2q35 y 6q22) que pudieran estar implicados no sólo en la edad de aparición sino también en otras características del fenotipo de la enfermedad.

Por ser la EH una enfermedad autosómica dominante el riesgo de un individuo afectado de transmitir la mutación es del 50% en cada embarazo, teniendo la mutación una mayor inestabilidad cuando es trasmitida por el padre por lo que puede haber un aumento sustancial en el número de repeticiones al pasar de una generación a la otra, pudiendo iniciar la enfermedad más tempranamente en los hijos (fenómeno de anticipación). Al existir un individuo afectado no sólo existe el riesgo de que sus hijos lo estén en un futuro, sino también sus propios hermanos, por lo que lo ideal es evaluar al grupo familiar y ofrecer un asesoramiento genético integral.

Actualmente existe la posibilidad de realizar el diagnóstico molecular a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y determinar el número de repeticiones, esto nos permite realizar el diagnóstico confirmatorio en individuos con manifestaciones clínicas, realizar el diagnóstico presintomático, prenatal e inclusive preimplantación, todo lo cual es suma importancia para el asesoramiento genético familiar.

Dado que el triplete CAG codifica el correspondiente aminoácido glutamina en la proteína HTT, las mutaciones patogénicas producen una expansión de poliglutamina en el extremo amino terminal de la proteína, lo que le confiere una ganancia de función tóxica, aunque también algunos efectos por la pérdida de su función normal pudieran también contribuir a la patogénesis.

A pesar de la expresión ubicua de la HTT mutada, existe una afectación predominante y primaria de las neuronas estriatales y corticales. Aunque de forma característica ocurre pérdida progresiva de las neuronas GABAérgicas espinosas medias en el núcleo estriado, la degeneración de neuronas corticales e hipocampales también contribuye a la progresión de la enfermedad y a los déficits cognitivos observados y probablemente ocurre de forma paralela desde el inicio de la enfermedad.

Evidencia reciente sugiere que la HTT mutada también causa disfunción de las células gliales, apoyando la hipótesis de un mecanismo patogénico complejo. Aunque el gen de la enfermedad de Huntington fue identificado hace más de una década. La función de la HTT normal y el proceso bioquímico a través del cual la HTT mutada causa la enfermedad aun no están claros. Mientras que la agregación de HTT mutada parece ser un proceso autónomo de la célula, la presencia persistente de proteína mutada y la interacción célula-célula son necesarias para el desarrollo de déficits funcionales y de neurodegeneración significativa.

Se piensa que el inicio y la progresión involucran un cambio conformacional en la HTT mutada debido a la expansión de poliglutamina, interacciones proteína-proteína alteradas, agregación proteica y proteólisis anormal, disregulación transcripcional, excitotoxicidad, disfunción mitocondrial, culminando en una pérdida extensa de neuronas en el núcleo estriado y en la corteza cerebral. Aunque la expansión de poliglutamina confiere un efecto deletéreo de ganancia de función a la proteína, nuevos hallazgos sobre el efecto beneficioso de la HTT normal indican que la pérdida normal de la función podría contribuir igualmente a la patología.

No existe cura para la enfermedad de Huntington, siendo actualmente el tratamiento sólo paliativo y ninguno modifica el curso de la enfermedad. Las terapias modificadoras en investigación como por ejemplo, el ARN de interferencia (ARNi), intervenciones farmacológicas y modulación de la autofagia, van dirigidas a las vías patogénicas, mientras que las terapias celulares reparadoras intentan reemplazar células disfuncionales o degeneradas por medio de: 1) fortalecimiento de las habilidades de autoreparación del cerebro a través del estímulo de la neurogénesis y las células madres endógenas; 2) transplante de células fetales estriatales o de células madres, y 3) protección de las neuronas vulnerables a la progresión de la enfermedad a través de la administración vía celular o por la liberación viral de factores neurotróficos .

El estudio de las funciones de la HTT mutada ha revelado una gran complejidad en las interacciones aberrantes con otras proteínas, bien sea por los agregados mismos de poliglutamina o por el clivaje de éstos a fragmentos tóxicos, todo lo cual produciría entre otros efectos: disregulación transcripcional de genes, apoptosis, excitotoxicidad y disfunción mitocondrial.

Cada uno de éstos aspectos son posibles objetivos terapéuticos en los cuales se vienen ensayando diversas estrategias para la terapia de la enfermedad, clasificadas en terapias modificadoras (si hacen cambiar el curso natural de la enfermedad) y reparadoras (si regeneran el daño neuronal establecido).

Dentro del primer grupo tenemos: la terapia de silenciamiento génico con ARN de interferencia; los inhibidores de transglutaminasas (cistamina, trehalosa, rojo congo, pironas tricíclicas, y la molécula C2-8), los inhibidores de histona deacetilasa que producen incremento en transcripción de genes neuroprotectores; aumentadores de la autofagia (Rapamicina); los inhibores de la excitotoxicidad por el ácido N-metil-D-aspático NMDA (Memantina); inhibidores de caspasas (Minocilina), suplementos para el metabolismo enegético (Coenzima Q, creatina, remacemida y ácido eicosapentaenoico EPA) y otros que intervienen en vías de la inflamación y del p53, entre otros.

Mientras que en el segundo grupo, tenemos la regulación de la neurogénesis y de las células madres endógenas, el trasplante de células estriatales fetales, la terapia con células madres y con factores de crecimiento como el factor neurotrópico derivado de cerebro (BNDF).

Actualmente la mayoría de los ensayos se encuentra en fase de investigación básica y preclínica, y de los que se encuentran en fase clínica sólo la Riluzola y la Memantina han avanzado hasta la fase III.

Aunque no forma parte de los tratamientos modificadores que pudieran retardar o curar la enfermedad, la Tetrabenazina, es un fármaco antagonista dopaminérgico presináptico, aprobado desde el año 2008 por la FDA en los Estados Unidos para el tratamiento de la corea asociada a la Enfermedad de Huntington y es el único que ha demostrado según estudios clínicos una mejoría significativa de los movimientos coreicos y además con menor efectos secundarios en comparación con otras drogas anticoreicas/neurolépticas clásicas, por lo que es considerada actualmente de primera línea en el tratamiento sintomático de esta enfermedad, lo que redunda en una mejoría en localidad de vida del paciente, sin embargo la misma debe ser administrada bajo estricto control médico periódico tanto neurológico como psiquiátrico, al igual que de forma ideal, debe conocerse el tipo de acetilación (lenta o rápida) de cada paciente para poder ajustar la dosis terapéutica óptima y evitar efectos secundarios.

Hace casi dos décadas que se identificó el gen de la Huntingtina y cada vez más se conoce más de la complejidad de los mecanismo fisiopatológicos que se producen en la EH. Los avances en investigación básica de posibles estrategias terapéuticas son muy prometedores y esperanzadores pero aún queda camino por recorrer, probablemente estrategias terapéuticas que retarden el inicio y progreso de la enfermedad serán la antesala a una cura definitiva.

Referencias bibliográficas.

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2. Imarisio S, Carmichael J, Korolchuk V, et al. Huntington’s disease: from pathology and genetics to potential therapies. Biochem J. 2008;412(2):191-209.
3. Phillips W, Shannon KM, Barker RA. The current clinical management of Huntington’s disease. Mov Disord. 2008;23(11):1491-1504.
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